信息中心

药物晶型专利保护简析
来源:     时间 : 2018-10-09

药物晶型研究无论是在创新药还是仿制药开发中都极为重要,药物晶型专利保护的重要性在于,对于原研企业而言,可以延长基础专利的保护期,获得更长时间的垄断,同时对仿制药企业形成专利壁垒;对于仿制药企业而言,通过研发不同的药物晶型并请求专利保护,可以绕开原研药企的专利壁垒,形成自己的知识产权,在激烈的竞争中博取一席之地。

在药物晶型专利的实质审查、复审与无效审查中,主要的问题与争论来自于新颖性、创造性的判定和说明书公开不充分这三个方面,故本文尝试从以上三方面对药物晶型专利保护进行简析,希望达到抛砖引玉的作用。

新颖性

《专利法》第二十二条规定:新颖性,是指该发明或者实用新型不属于现有技术;也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请,并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。

在谈及药物晶型专利新颖性时,首先要面对的是药物晶体如何确认的问题,选择合适的手段进行确认,既是药物晶体专利具备新颖性的最好体现,也是权利保护范围概括得当、合理的必然要求。表征是为了将申请专利的此晶型与现有技术的彼晶型区分开来,同时也将专利申请中的此晶型与后来人生产的彼晶型进行比较,判定侵权与否,保护自己的权力。药物晶型的主要表征手段包括X-射线衍射[X-ray diffraction,XRD,包括单晶衍射(X-ray single crystal diffraction)粉末衍射(X-ray powder diffraction,XR-PD)]、热分析(差热扫描分析,differential scanning calorimeter,DSC)、热重分析(thermogravimetric analyzer,TGA)、红外光谱(infrared spectroscopy,IR)、拉曼光谱( raman spectra,RS)等。在以上表征手段中,X-射线粉末衍射的地位高于其它表征方式。

X-射线粉末衍射最靠谱

在使用X-射线粉末衍射法图谱对专利新颖性的判定中,峰位置是图谱鉴别的最主要特征。对于不同晶体,低角度线的晶面间距d越大,晶体之间相似的机会越小,而高角度线的晶面间距d值小,晶体之间相近似的机会多。所以从新颖性角度来讲,选择X粉末衍射图谱进行比较,尤其要注意比较峰位置和低角度值是否在误差范围内。一般来讲,主张的误差越小,越容易与现有技术区分开来。

除了峰位置,峰强度也是专利申请案件中常见的争议点。一般情况下,应本着峰位偏移但不缺失即可以初步判定为同一晶型的原则,一般首先考虑的是峰位置,如果峰位置能对上,即使有偏移,也应初步判定为相同的晶体,其次,可进一步考虑各衍射峰的强度及峰形。

判定时需要注意的是,测定的环境条件测定方法和仪器型号对于测定结果都具有一定的影响,因此,不是在同一条件下进行的检测结果通常不具备可比性。

在使用X射线粉末衍射图谱对新颖性的判定中,应该强调整体把握、综合判断的原则,需要考虑d值、低角度、强度、特征线和峰形完整性这5个方面。其中最重要的是峰位置。感兴趣的读者可以参考学习正大天晴诉天津药物研究院阿德福韦酯结晶无效案。

除了X射线粉末衍射图谱外,IR、TGA、DSC、RS等图谱均可以作为粉末衍射图谱的辅助方法,多种检测手段的联合使用更有利于将专利申请与现有技术区分开来。

举证责任问题

在药物晶型专利保护的不同阶段,对于新颖性的举证责任不同。

在实审阶段,多数案例表现为在认可了申请人要求保护的晶型具备新颖性的情况下,一般认可该晶型具备创造性,其原因是认为药物晶型的制备获得有不可预期性。但是在以下情况下,可以推定申请不具备新颖性:

  • 对比文件未公开固态化合物的任何晶体表征参数;

  • 对比文件中晶体参数的测定方法和/或测定条件不同于本申请;

  • 对比文件中公开的晶体表征参数类型不同于本申请。

实审的这种操作方式实际上是将举证责任更多的让申请人承担,由申请人提供证据表明本申请相对于对比文件而言具备新颖性。在进行新颖性推定时,仪器、检测条件、纯度、溶剂残留等都会对获得的图谱参数产生影响,应该怎样判定是属于误差还是真实的差异,当审查员和申请人存在不同的见解,而本领域目前也没有统一的判断标准,需要个案分析,同时结合公知常识证据。

在复审阶段,对于新颖性的判定原则和方式与实审阶段基本相同,举证责任仍然在申请人。申请人可以通过提交对比实验数据证明本申请保护的晶体不同于对比文件公开的晶体。

在无效阶段,采用的判断原则与实审和复审不同,采用“无法证明一样就说明不一样”的标准,在审理过程中,采用“谁主张,谁举证”的原则,无效请求人需要需要为自己提供足够的证据支持,需要证明无效专利确实无法区分另一种晶体,这个举证责任存在很大的难度,除非已经制备出了包括想要无效的专利中的所有特征峰并且与该专利保护的晶体不同的晶型。这样大难度的举证责任使得采用新颖性进行无效成功的可能性不高。

创造性

《专利法》第二十二条规定:创造性,是指与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型具有实质性特点和进步。

《专利审查指南》中给出了对于突出的实质性特点的一般性判断标准和显著的进步的判断标准。

突出的实质性特点的判断:判断发明是否具有突出的实质性特点,就是要判断对本领域的技术人员来说,要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果要求保护的发明相对于现有技术是显而易见的,则不具有突出的实质性特点;反之则具有突出的实质性特点。

显著的进步的判断:在评价发明是否具有显著的进步时,主要应当考虑发明是否具有有益的技术效果。

三步法判断创造性

三步法是化学发明创造性审查标准的一般性规定,通过以下三步完成:

1.确定最接近的现有技术;

2.确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题;

3.判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见,对于存在启示的还要判断新技术是否产生了预料不到的技术效果。

具体到晶体领域而言,同一化合物的不同晶体可能具有不同的物理化学性质,包括溶解度、稳定性、生物利用度等等。开发已知化合物的不同晶体或者无定形产品、水合物等以获得更有利于工业生产或者更适合于制备药物制剂的产品是本领域的普遍诉求,通常通过采用常规手段或者与最接近的现有技术中公开的相似方法就可以制备得到想要的晶型,虽然可能存在难度,但总归通过常规的方法和有限的实验次数,就可以完成以上工作,所以本领域技术人员有动机进行新晶体的制备,其技术效果也是可以预见的。因此,在述及制备晶体的创造性时,对于结合启示普遍认为是显而易见的。综上所述,采用三步法判断创造性,其实最终极有可能需要判断是否产生了预料不到的技术效果。

预料不到的技术效果和用途

《专利审查指南》中对于化学领域化合物的创造性审查规定:结构上与已知化合物接近的化合物,必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途;或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或者提高;或者是在公知常识中没有明确的或者不能由常识推论得到的用途或效果。

虽然某种化合物是否存在晶型,存在多少晶型以及存在何种晶型是不可预期的,但却是客观存在的,且晶体一般是对已知化合物采用公知结晶手段后得到的必然产物,即只要某种化合物确实存在采用公知结晶方法就能够获得晶体,本领域技术人员如果想要获得该化合物的晶体,并不需要付出创造性的劳动就可以获得,除非该化合物晶体存在意想不到的技术效果。

综上所示可以看出,在判断药物晶型专利创造性时的重点和难点其实是在于判断技术效果和用途是否达到了不可预料的程度。

《专利审查指南》中规定:发明同现有技术相比,其技术效果产生“质”的变化,具有新的性能;或者产生“量”的变化,超出人们预期的想象。这种“质”和“量”的变化,对所属技术领域的技术人员来说,事先无法预测或者推理出来。

晶体相对于油状物或者无定形在取用、称量、配制、干燥等方面均具有优势,而且晶体本身就是一种相对稳定的形式,因此,晶体具有更好的稳定性是本领域公知的晶体性状,基于提高稳定性而进行的技术效果的陈述一般情况下不能被认为是取得了预料不到的技术效果。其次,晶体大多是从溶液中结晶出来的,结晶能够进一步降低产物中的杂质,提高纯度,这也是公知的,所以基于纯度从而使得更有利于化合物的应用一般也不属于预料不到的技术效果。

药物晶体能够带来稳定性、纯度、良好的生物利用度、溶解性、耐储存等技术效果都是本领域已知的技术效果。在判断上述技术效果能否达到“预料不到”时,应该充分检索,来判断对于本领域技术人员来讲,上述技术效果是否达到了无法预期和合理推出的显著“量变”的程度。若所述晶体的技术效果是常规的晶体共有的特性之外的其它性质,则直接可以判断该化合物晶体产生了“质变”的技术效果,从而具备创造性。以上技术效果的说明很大程度上依赖于实验数据,所以药物晶型专利申请中实验数据的要求一般较高。

对于医药企业来讲,在申请药物晶型专利时,如果是新化合物,则需要重视晶体产品的确认和制备,对于技术效果的要求相对较低;如果是属于与现有技术已知化合物“结构接近的化合物”,则需要重视对晶体技术效果的描述。

在创造性无效请求成功的关键就在于找到良好的证据作为最接近的现有技术,这就使得专利权人需要提供确实的证据证明本专利具备“预料不到的技术效果”,才能维权成功。对于专利权人而言,这是比较困难的,因为大多数晶体专利的技术效果不会超出晶体产品那些共有的技术效果。所以,在无效中,选择创造性作为无效理由的成功率要大于新颖性。

公开充分

《专利法》第二十六条规定:说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准;必要的时候,应当有附图。

公开充分需要同时满足3个要件,本领域技术人员根据说明书公开的内容能够实现技术方案解决技术问题及产生预期效果。

说明书应该说明化合物晶体的组成和晶体结构,而且应当记载能够证明所述晶体的物质组成和微观结构的相应的物理化学参数;同时,说明书还应当记载所述化合物晶体的至少一种制备方法,使得本领域的技术人员能够实施。如果本领域的技术人员根据说明书公开的信息不能确认所述化合物晶体的物质组成或者微观结构,或者依据说明书公开的制备方法不能确信是否能够得到所述化合物晶体,则说明书对于所述化合物晶体的公开未达到本领域技术人员能够实现的程度。

在判断说明书公开是否充分时,是以权利要求书请求保护的技术方案为判断出发点,看是否能够得到权利要求保护的晶体化合物。对于权利要求书中出现对晶体化合物水含量、粒径、熔点、纯度、分布等的限定特征时,不仅需要判断说明书公开的制备方法是否能够制备所以晶体产品,还要关注所限定的水以及其它物化状态。

在说明书公开方面最为经典的例子为晶种制备的实施例公开,如果在制备新晶型时使用了晶种,然而在说明书中并没有体现该晶种的获得方法,此种情况下,可以判定为公开不充分。假如专利权申请人想要说明所用晶种为通过已知的公开出版物的方法所获得,这时结晶得到的晶体的新颖性可能会受到质疑。

参考文献:

1.从专利无效、行政诉讼的案例看药物晶型的创造性。中国发明与专利,2016年第2期,110-115

《药物晶型专利保护》白光清编

2.药物晶型专利的新颖性探讨。张辉等。中国新药杂志,2016,25(5).

3.药物晶型专利的创造性判断探讨。中国发明与专利,2017年第5期,79-81.

药物晶型研究无论是在创新药还是仿制药开发中都极为重要,药物晶型专利保护的重要性在于,对于原研企业而言,可以延长基础专利的保护期,获得更长时间的垄断,同时对仿制药企业形成专利壁垒;对于仿制药企业而言,通过研发不同的药物晶型并请求专利保护,可以绕开原研药企的专利壁垒,形成自己的知识产权,在激烈的竞争中博取一席之地。

在药物晶型专利的实质审查、复审与无效审查中,主要的问题与争论来自于新颖性、创造性的判定和说明书公开不充分这三个方面,故本文尝试从以上三方面对药物晶型专利保护进行简析,希望达到抛砖引玉的作用。

新颖性

《专利法》第二十二条规定:新颖性,是指该发明或者实用新型不属于现有技术;也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请,并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。

在谈及药物晶型专利新颖性时,首先要面对的是药物晶体如何确认的问题,选择合适的手段进行确认,既是药物晶体专利具备新颖性的最好体现,也是权利保护范围概括得当、合理的必然要求。表征是为了将申请专利的此晶型与现有技术的彼晶型区分开来,同时也将专利申请中的此晶型与后来人生产的彼晶型进行比较,判定侵权与否,保护自己的权力。药物晶型的主要表征手段包括X-射线衍射[X-ray diffraction,XRD,包括单晶衍射(X-ray single crystal diffraction)粉末衍射(X-ray powder diffraction,XR-PD)]、热分析(差热扫描分析,differential scanning calorimeter,DSC)、热重分析(thermogravimetric analyzer,TGA)、红外光谱(infrared spectroscopy,IR)、拉曼光谱( raman spectra,RS)等。在以上表征手段中,X-射线粉末衍射的地位高于其它表征方式。

X-射线粉末衍射最靠谱

在使用X-射线粉末衍射法图谱对专利新颖性的判定中,峰位置是图谱鉴别的最主要特征。对于不同晶体,低角度线的晶面间距d越大,晶体之间相似的机会越小,而高角度线的晶面间距d值小,晶体之间相近似的机会多。所以从新颖性角度来讲,选择X粉末衍射图谱进行比较,尤其要注意比较峰位置和低角度值是否在误差范围内。一般来讲,主张的误差越小,越容易与现有技术区分开来。

除了峰位置,峰强度也是专利申请案件中常见的争议点。一般情况下,应本着峰位偏移但不缺失即可以初步判定为同一晶型的原则,一般首先考虑的是峰位置,如果峰位置能对上,即使有偏移,也应初步判定为相同的晶体,其次,可进一步考虑各衍射峰的强度及峰形。

判定时需要注意的是,测定的环境条件测定方法和仪器型号对于测定结果都具有一定的影响,因此,不是在同一条件下进行的检测结果通常不具备可比性。

在使用X射线粉末衍射图谱对新颖性的判定中,应该强调整体把握、综合判断的原则,需要考虑d值、低角度、强度、特征线和峰形完整性这5个方面。其中最重要的是峰位置。感兴趣的读者可以参考学习正大天晴诉天津药物研究院阿德福韦酯结晶无效案。

除了X射线粉末衍射图谱外,IR、TGA、DSC、RS等图谱均可以作为粉末衍射图谱的辅助方法,多种检测手段的联合使用更有利于将专利申请与现有技术区分开来。

举证责任问题

在药物晶型专利保护的不同阶段,对于新颖性的举证责任不同。

在实审阶段,多数案例表现为在认可了申请人要求保护的晶型具备新颖性的情况下,一般认可该晶型具备创造性,其原因是认为药物晶型的制备获得有不可预期性。但是在以下情况下,可以推定申请不具备新颖性:

  • 对比文件未公开固态化合物的任何晶体表征参数;

  • 对比文件中晶体参数的测定方法和/或测定条件不同于本申请;

  • 对比文件中公开的晶体表征参数类型不同于本申请。

实审的这种操作方式实际上是将举证责任更多的让申请人承担,由申请人提供证据表明本申请相对于对比文件而言具备新颖性。在进行新颖性推定时,仪器、检测条件、纯度、溶剂残留等都会对获得的图谱参数产生影响,应该怎样判定是属于误差还是真实的差异,当审查员和申请人存在不同的见解,而本领域目前也没有统一的判断标准,需要个案分析,同时结合公知常识证据。

在复审阶段,对于新颖性的判定原则和方式与实审阶段基本相同,举证责任仍然在申请人。申请人可以通过提交对比实验数据证明本申请保护的晶体不同于对比文件公开的晶体。

在无效阶段,采用的判断原则与实审和复审不同,采用“无法证明一样就说明不一样”的标准,在审理过程中,采用“谁主张,谁举证”的原则,无效请求人需要需要为自己提供足够的证据支持,需要证明无效专利确实无法区分另一种晶体,这个举证责任存在很大的难度,除非已经制备出了包括想要无效的专利中的所有特征峰并且与该专利保护的晶体不同的晶型。这样大难度的举证责任使得采用新颖性进行无效成功的可能性不高。

创造性

《专利法》第二十二条规定:创造性,是指与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型具有实质性特点和进步。

《专利审查指南》中给出了对于突出的实质性特点的一般性判断标准和显著的进步的判断标准。

突出的实质性特点的判断:判断发明是否具有突出的实质性特点,就是要判断对本领域的技术人员来说,要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果要求保护的发明相对于现有技术是显而易见的,则不具有突出的实质性特点;反之则具有突出的实质性特点。

显著的进步的判断:在评价发明是否具有显著的进步时,主要应当考虑发明是否具有有益的技术效果。

三步法判断创造性

三步法是化学发明创造性审查标准的一般性规定,通过以下三步完成:

1.确定最接近的现有技术;

2.确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题;

3.判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见,对于存在启示的还要判断新技术是否产生了预料不到的技术效果。

具体到晶体领域而言,同一化合物的不同晶体可能具有不同的物理化学性质,包括溶解度、稳定性、生物利用度等等。开发已知化合物的不同晶体或者无定形产品、水合物等以获得更有利于工业生产或者更适合于制备药物制剂的产品是本领域的普遍诉求,通常通过采用常规手段或者与最接近的现有技术中公开的相似方法就可以制备得到想要的晶型,虽然可能存在难度,但总归通过常规的方法和有限的实验次数,就可以完成以上工作,所以本领域技术人员有动机进行新晶体的制备,其技术效果也是可以预见的。因此,在述及制备晶体的创造性时,对于结合启示普遍认为是显而易见的。综上所述,采用三步法判断创造性,其实最终极有可能需要判断是否产生了预料不到的技术效果。

预料不到的技术效果和用途

《专利审查指南》中对于化学领域化合物的创造性审查规定:结构上与已知化合物接近的化合物,必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途;或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或者提高;或者是在公知常识中没有明确的或者不能由常识推论得到的用途或效果。

虽然某种化合物是否存在晶型,存在多少晶型以及存在何种晶型是不可预期的,但却是客观存在的,且晶体一般是对已知化合物采用公知结晶手段后得到的必然产物,即只要某种化合物确实存在采用公知结晶方法就能够获得晶体,本领域技术人员如果想要获得该化合物的晶体,并不需要付出创造性的劳动就可以获得,除非该化合物晶体存在意想不到的技术效果。

综上所示可以看出,在判断药物晶型专利创造性时的重点和难点其实是在于判断技术效果和用途是否达到了不可预料的程度。

《专利审查指南》中规定:发明同现有技术相比,其技术效果产生“质”的变化,具有新的性能;或者产生“量”的变化,超出人们预期的想象。这种“质”和“量”的变化,对所属技术领域的技术人员来说,事先无法预测或者推理出来。

晶体相对于油状物或者无定形在取用、称量、配制、干燥等方面均具有优势,而且晶体本身就是一种相对稳定的形式,因此,晶体具有更好的稳定性是本领域公知的晶体性状,基于提高稳定性而进行的技术效果的陈述一般情况下不能被认为是取得了预料不到的技术效果。其次,晶体大多是从溶液中结晶出来的,结晶能够进一步降低产物中的杂质,提高纯度,这也是公知的,所以基于纯度从而使得更有利于化合物的应用一般也不属于预料不到的技术效果。

药物晶体能够带来稳定性、纯度、良好的生物利用度、溶解性、耐储存等技术效果都是本领域已知的技术效果。在判断上述技术效果能否达到“预料不到”时,应该充分检索,来判断对于本领域技术人员来讲,上述技术效果是否达到了无法预期和合理推出的显著“量变”的程度。若所述晶体的技术效果是常规的晶体共有的特性之外的其它性质,则直接可以判断该化合物晶体产生了“质变”的技术效果,从而具备创造性。以上技术效果的说明很大程度上依赖于实验数据,所以药物晶型专利申请中实验数据的要求一般较高。

对于医药企业来讲,在申请药物晶型专利时,如果是新化合物,则需要重视晶体产品的确认和制备,对于技术效果的要求相对较低;如果是属于与现有技术已知化合物“结构接近的化合物”,则需要重视对晶体技术效果的描述。

在创造性无效请求成功的关键就在于找到良好的证据作为最接近的现有技术,这就使得专利权人需要提供确实的证据证明本专利具备“预料不到的技术效果”,才能维权成功。对于专利权人而言,这是比较困难的,因为大多数晶体专利的技术效果不会超出晶体产品那些共有的技术效果。所以,在无效中,选择创造性作为无效理由的成功率要大于新颖性。

公开充分

《专利法》第二十六条规定:说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准;必要的时候,应当有附图。

公开充分需要同时满足3个要件,本领域技术人员根据说明书公开的内容能够实现技术方案解决技术问题及产生预期效果。

说明书应该说明化合物晶体的组成和晶体结构,而且应当记载能够证明所述晶体的物质组成和微观结构的相应的物理化学参数;同时,说明书还应当记载所述化合物晶体的至少一种制备方法,使得本领域的技术人员能够实施。如果本领域的技术人员根据说明书公开的信息不能确认所述化合物晶体的物质组成或者微观结构,或者依据说明书公开的制备方法不能确信是否能够得到所述化合物晶体,则说明书对于所述化合物晶体的公开未达到本领域技术人员能够实现的程度。

在判断说明书公开是否充分时,是以权利要求书请求保护的技术方案为判断出发点,看是否能够得到权利要求保护的晶体化合物。对于权利要求书中出现对晶体化合物水含量、粒径、熔点、纯度、分布等的限定特征时,不仅需要判断说明书公开的制备方法是否能够制备所以晶体产品,还要关注所限定的水以及其它物化状态。

在说明书公开方面最为经典的例子为晶种制备的实施例公开,如果在制备新晶型时使用了晶种,然而在说明书中并没有体现该晶种的获得方法,此种情况下,可以判定为公开不充分。假如专利权申请人想要说明所用晶种为通过已知的公开出版物的方法所获得,这时结晶得到的晶体的新颖性可能会受到质疑。

参考文献:

1.从专利无效、行政诉讼的案例看药物晶型的创造性。中国发明与专利,2016年第2期,110-115

《药物晶型专利保护》白光清编

2.药物晶型专利的新颖性探讨。张辉等。中国新药杂志,2016,25(5).

3.药物晶型专利的创造性判断探讨。中国发明与专利,2017年第5期,79-81.

来源链接:https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=31171


博聚网